Współczesne podejście do przetaczania allogenicznego KKCz w okresie okołooperacyjnym w kontekście strategii zarządzania krwią pacjenta

• Fizjologia i patofizjologia transportu tlenu we krwi

• Przyczynowe i objawowe leczenie niedokrwistości

• Wskazania do przetaczania allogenicznego koncentratu krwinek czerwonych oraz możliwe powikłania

Strategia zarządzania krwią pacjenta została przedstawiona w artykule, który ukazał się na łamach „Chirurgii po Dyplomie” w październiku ubiegłego roku1. W niniejszym opracowaniu zaprezentowane zostanie współczesne podejście do przetaczania allogenicznego koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) w okresie okołooperacyjnym. Omówione zostaną fizjologia i patofizjologia transportu tlenu we krwi oraz przyczynowe i objawowe leczenie niedokrwistości. Współcześnie wskazania do przetoczenia KKCz są wąskie i ograniczają się do dwóch scenariuszy klinicznych: wstrząsu krwotocznego/masywnego krwawienia oraz sytuacji gdy zwiększenie tolerancji pacjenta na niedokrwistość nie znosi oznak/objawów niedokrwistości lub nie prowadzi do normalizacji markerów metabolizmu beztlenowego. Ta restrykcyjna polityka przetoczeniowa związana jest z faktem, że przetoczenie KKCz jest de facto allogenicznym przeszczepem konserwowanej tkanki płynnej, tym samym może być ryzykowne (działania niepożądane), a jego oczekiwane efekty kliniczne mogą okazać się niezadowalające (suboptymalna poprawa dostarczania tlenu do komórek).

Fizjologia transportu tlenu

Za transport i dostarczanie tlenu do tkanek w głównej mierze odpowiada hemoglobina (Hb). Pojemność tlenową krwi (CaO2) oblicza się zgodnie ze wzorem:

CaO2 = (SaO2 : 100 × 1,34 × Hb) + (0,0031 × PaO2)

gdzie:

CaO2 – pojemność tlenowa krwi (ml/dl)

SaO2 – wysycenie tlenem hemoglobiny krwi tętniczej (%)

Hb – stężenie hemoglobiny (g/dl)

PaO2 – ciśnienie parcjalne tlenu we krwi tętniczej (mmHg).

Wpływ na CaO2 mają również inne czynniki niż stężenie Hb. Dostarczanie tlenu do tkanek zależy z kolei od CaO2 oraz rzutu minutowego serca (CO – cardiac output). Chociaż podwyższenie stężenia Hb wydaje się najbardziej oczywistym sposobem na poprawę dostarczania tlenu do tkanek, to optymalny sposób na zwiększenie dostarczenia tlenu do tkanek nie został poznany i zagadnienie to wymaga dalszych badań2.

Transport tlenu w ostrej niedokrwistości

Uzupełnianie utraty krwi płynami bezkomórkowymi (krystaloidami, koloidami) będzie w sposób nieunikniony prowadziło do niedokrwistości z rozcieńczenia. Organizm człowieka jest w stanie kompensować ostrą niedokrwistość pokrwotoczną w szerokim zakresie stężeń Hb bez krytycznego ograniczenia oksygenacji tkankowej. W przypadku ciężkiej niedokrwistości ilość tlenu transportowanego w postaci rozpuszczonej w osoczu zaczyna mieć większe znaczenie niż przy prawidłowych stężeniach Hb. W sytuacji gdy stężenie Hb wynosi 13 g/dl, a saturacja krwi tlenem mierzona pulsoksymetrem (SpO2) 95% (PaO2 80 mmHg), ilość tlenu transportowanego przez Hb wynosi 16,55 ml/dl, a transportowanego w osoczu 0,25 ml/dl, co stanowi odpowiednio 98,5% i 1,5% udziału w całkowitym transporcie tlenu przez krew. Jeżeli stężenie Hb wynosi 8 g/dl i SpO2 95%, odsetki wynoszą odpowiednio 97,6% i 2,4%, a po zastosowaniu tlenu (SpO2 100%, PaO2 200 mmHg) odpowiednio 94,5% i 5,5%. W przypadku gdy stężenie Hb wynosi 8 g/dl, dodatkowa podaż tlenu powoduje zwiększenie pojemności tlenowej krwi o 0,91 ml/dl (9%). W tej sytuacji uzyskany wzrost pojemności tlenowej krwi odpowiada prawie ilości tlenu transportowanego przez 1 g Hb (1,3 ml/dl)3. W celu optymalizacji dostarczania tlenu w niedokrwistości trzeba również dążyć do prawidłowego CO. Należy unikać zarówno hipowolemii zmniejszającej wartość objętości wyrzutowej, jak i hiperwolemii, która prowadzi do dodatkowego zmniejszenia stężenia Hb (niedokrwistość z rozcieńczenia), a zastosowanie leczenia odwadniającego u masywnie przewodnionych pacjentów może prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia Hb. Z naszych doświadczeń wynika, że w tych sytuacjach klinicznych można uzyskać wzrost stężenia Hb nawet o 1-2 g/dl.

Koncentrat krwinek czerwonych jako przeszczep allogeniczny

Przetoczenie KKCz stanowi allogeniczny przeszczep tkanki płynnej. W trakcie transfuzji KKCz biorca eksponowany jest na obce antygeny na erytrocytach dawców, natomiast biorca nie otrzymuje leków immunosupresyjnych tak jak podczas innych rodzajów przeszczepów allogenicznych. Niezgodność tkankowa pomiędzy dawcą a biorcą KKCz w dużej mierze przekłada się na mogące wystąpić powikłania, takie jak: ostre uszkodzenie płuc związane z przetoczeniem (TRALI – transfusion-related acute lung injury), zwiększone ryzyko zakażeń (np. zapalenie płuc, bakteriemia, zakażenie miejsca operowanego)4,5, reakcje anafilaktyczne lub alergiczne, zwiększony odsetek nawrotu nowotworu w następstwie immunomodulacji związanej z przetoczeniem (TRIM – transfusion-related immunomodulation)6, ostre lub późne reakcje hemolityczne, plamica poprzetoczeniowa, choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (GvHD – graft-versus-host disease).

Koncentrat krwinek czerwonych jako biologiczny środek konserwowany

We współczesnej transfuzjologii w zasadzie jedynym składnikiem krwi zawierającym erytrocyty jest KKCz, który przechowywany jest w kontrolowanej temperaturze 2-8°C do momentu wydania do użytku klinicznego, najczęściej konserwowany roztworem zawierającym 0,9% NaCl (saline), adeninę, glukozę, mannitol (tzw. roztwór SAGM). W konserwowanych erytrocytach zachodzą zmiany biochemiczne i morfologiczne, które mają wpływ na efekt kliniczny przetoczonego KKCz.

Zmiany biochemiczne polegają na nasilającym się wzroście stężeń wolnej Hb, mleczanu, potasu oraz na spadku pH i zawartości 2,3-difosfoglicerynianu (2,3-DPG). Obniżenie stężenia 2,3-DPG powoduje przesunięcie krzywej dysocjacji oksyhemoglobiny w lewo, co przekłada się na mniejsze oddawanie tlenu w tkankach. Regeneracja 2,3-DPG następuje dopiero po dobie od przetoczenia KKCz. Dochodzi również do zmian morfologicznych konserwowanych erytrocytów, których kształt z dwuwypukłych dysków zmienia się w częściowo zdeformowane echinocyty, a następnie w nieodwracalnie zdeformowane sferochinocyty.

Spadek stężenia 2,3-DPG w mechanizmie wspomnianym powyżej oraz zmiany morfologiczne konserwowanych erytrocytów utrudniające ich przechodzenie przez naczynia włosowate prowadzą do zmniejszonego dostarczania tlenu do komórek7. W związku z tym czas przechowywania KKCz może mieć wpływ na wyniki leczenia8.

Przyczynowe leczenie niedokrwistości

Mając na uwadze wspomniane wyżej aspekty, użycie KKCz powinno być ograniczone do sytuacji, kiedy alternatywne sposoby postępowania są niewskazane lub nieskuteczne. KKCz powinien być traktowany jako leczenie ostatniego wyboru. W przypadku niedokrwistości należy dążyć do zdiagnozowania jej etiologii, aby móc ją leczyć przyczynowo.

Najczęstszym typem niedokrwistości jest niedokrwistość z niedoboru żelaza. W przypadku gdy do zabiegu operacyjnego pozostało mniej niż 6 tygodni, pacjent źle toleruje doustne preparaty żelaza lub gdy nie ma lub nie spodziewamy się odpowiedzi, należy rozpocząć dożylne podawanie preparatów żelaza. Preparaty dożylne znajdują również zastosowanie w medycynie okołooperacyjnej z racji tego, że zabieg operacyjny wywołuje uogólnioną reakcję zapalną organizmu, co hamuje wchłanianie żelaza z przewodu pokarmowego. Dawkę żelaza podawanego dożylnie można obliczyć na podstawie równania Ganzoniego. W Polsce dostępne są obecnie 3 takie preparaty różniące się czasem podania dawki całkowitej oraz ryzykiem wystąpienia hipofosfatemii. W leczeniu niedokrwistości związanej z chorobą nerek, niedokrwistości związanej z przewlekłym zapaleniem występującej w trakcie leczenia chemicznego nowotworów lub w przypadku pacjentów niewyrażających zgody na przetoczenie krwi należy stosować czynniki stymulujące erytropoezę (ESA – erythropoiesis stimulating agents). Najczęściej ESA podaje się podskórnie w dawce 300-600 j./kg (około 40 000 j.) raz w tygodniu przez 3 tygodnie przed zabiegiem operacyjnym. W przypadku niedokrwistości megaloblastycznej leczeniem z wyboru jest suplementacja kwasu foliowego i witaminy B12. Istnieją pewne rodzaje niedokrwistości, w których postępowaniem z wyboru pozostaje przetoczenie KKCz, np.: talasemia, niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, niedokrwistość autoimmunohemolityczna.

W okresie pooperacyjnym należy monitorować pacjenta pod kątem krwawienia i hamować krwawienie na wczesnym etapie, a także uzupełniać utratę krwi dożylnymi preparatami żelaza.

Objawowe leczenie niedokrwistości

Pierwszymi bezwzględnymi wskazaniami do przetoczenia KKCz w okresie okołooperacyjnym są wstrząs krwotoczny lub masywny krwotok, gdy utrata krwi własnej pacjenta jest na tyle duża, że przetoczenie jedynie płynów infuzyjnych prowadzić będzie do metabolizmu beztlenowego oraz koagulopatii z rozcieńczenia. Użycie składników krwi w tym scenariuszu klinicznym powinno odbywać się według wcześniej ustalonego schematu, tzw. protokołu masywnego przetoczenia. We wczesnej fazie masywnego krwawienia sugerowane jest przetaczanie świeżo mrożonego osocza i KKCz w stosunku ≥1 : 19. W czasie aktywnego krwawienia docelowe stężenie Hb wynosi 7-9 g/dl9. Przy podejmowaniu decyzji o przetoczeniu KKCz u pacjentów z założonym wkłuciem centralnym do żyły głównej górnej można posłużyć się markerami równowagi pomiędzy dostarczaniem a zużyciem tlenu (saturacja krwi żylnej centralnej [ScvO2], tętniczo-żylna różnica tlenu)9. W przypadku mniej nasilonego krwawienia śródoperacyjne przetoczenie KKCz zależeć będzie od: aktualnego stężenia Hb, ilości utraconej krwi, zmian krążeniowych oraz cech niedokrwienia narządów końcowych. Stężeniem granicznym dla przetoczenia KKCz jest stężenie Hb 7,5 g/dl10. W wytycznych American Society of Anesthesio­logists (ASA) opublikowanych w 2015 roku podano szeroki zakres stężenia Hb (6-10 g/dl), przy którym można rozważać przetoczenie KKCz w okresie okołooperacyjnym11. Czynniki brane pod uwagę przy decydowaniu o przetoczeniu KKCz przedstawiono w tabeli 1.

Wizualna ocena ilości utraconej krwi polega na obserwacji zbiorników ssaków, drenów, pola operacyjnego, sączków. Przemoczony sączek wielkości 4 × 4 cm odpowiada około 10 ml utraconej krwi, natomiast sączek wielkości 30 × 30 cm – 100 ml. Ważenie materiałów chirurgicznych zakłada, że każdy dodatkowy 1 g odpowiada 1 ml utraconej krwi. Można posłużyć się również aplikacją mobilną, która oblicza ilość utraconej krwi na podstawie zdjęć zbiorników ssaków i gazików oraz wyjściowego stężenia Hb12. Przedoperacyjne przetoczenie allogenicznego KKCz jest zalecane jedynie u pacjentów z ciężką niedokrwistością (Hb <8 g/dl), kierowanych na zabiegi operacyjne ze wskazań pilnych lub na zabiegi onkologiczne, których nie można odroczyć w czasie. Nawet w przypadku krótkiego okresu przygotowawczego należy podjąć próbę przyczynowego leczenia niedokrwistości.

Drugim bezwzględnym wskazaniem do przetoczenia KKCz w okresie okołooperacyjnym są objawy niedokrwistości, które utrzymują się pomimo prób zwiększenia tolerancji pacjenta na niedokrwistość. Zwiększanie tolerancji pacjenta na niedokrwistość polega na dodatkowej podaży tlenu w celu uzyskania pełnego wysycenia hemoglobiny tlenem (SpO2 100%) oraz zwiększania ilości tlenu rozpuszczonego w osoczu do PaO2 200 mmHg13. Kolejnym elementem poprawy tolerancji pacjenta na niedokrwistość jest optymalizacja hemodynamiczna poprzez zapewnienie: odpowiedniego rytmu serca (optymalnie rytm zatokowy), częstości akcji serca (80-100/min), obciążenia wstępnego (wypełnienie łożyska naczyniowego), kurczliwości oraz obciążenia następczego (płucne i systemowe opory naczyniowe). Bardzo ważna jest świadomość mogących wystąpić u pacjenta objawów niedokrwistości, które można podzielić na: neurologiczne (zaburzenia koncentracji, bóle i zawroty głowy), oddechowe (duszność, tachypnoe) i kardiologiczne (tachykardia, hipotensja, hipotonia ortostatyczna). Z naszych doświadczeń wynika, że objawy neurologiczne niedokrwistości są najczęstsze. W przypadku pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi, u których zebranie wywiadu w kierunku neurologicznych objawów niedokrwistości bywa trudne, można posłużyć się tzw. fizjologicznymi trigerami przetoczeń (np. ScvO2). Wybór rodzaju koncentratu krwinek czerwonych do przetoczenia

Allogeniczny KKCz można poddać modyfikacji, uzyskując składnik krwi o odpowiednich właściwościach (tab. 2). Obecnie powinno stosować się składniki ubogoleukocytarne u wszystkich pacjentów. Pozostałe modyfikacje powinny być stosowane jedynie u chorych z odpowiednimi wskazaniami.

Dawka koncentratu krwinek czerwonych

W przypadku powzięcia decyzji o transfuzji KKCz, z wyjątkiem sytuacji masywnego krwawienia, należy przetoczyć u dorosłych pojedynczą jednostkę KKCz, a u dzieci KKCz w dawce 10-15 ml/kg. Po każdej podanej jednostce lub dawce KKCz trzeba ocenić stan pacjenta pod kątem oznak/objawów niedokrwistości i zasadności dalszego przetaczania14. W większości sytuacji klinicznych wystarczające będzie przetoczenie 1 j. KKCz. U pacjentów niekrwawiących zaleca się wykonywanie próby zgodności serologicznej dla 1 j. KKCz. Takie postępowanie zwiększa dostępność do tego składnika krwi oraz przyczynia się do obniżenia kosztów. Należy mieć świadomość, że w warunkach polskich 50% kosztów przetoczenia 1 j. KKCz stanowi cena zakupu składnika krwi, natomiast 50% to koszty dodatkowe, na które składają się diagnostyka laboratoryjna (próba zgodności serologicznej) i praca personelu (pielęgniarki, lekarza, diagnosty laboratoryjnego) (na podstawie danych własnych).

ABSTRACT

The modern approach to the perioperative transfusion of allogeneic packed red cells in the context of the patient blood management strategy

The patient blood management strategy was presented in the paper titled “Minimization of perioperative blood loss based on Patient Blood Management”. This paper discusses the modern approach to the transfusion of allogeneic packed red cells (PRC) during the perioperative period. The physiology and pathophysiology of oxygen transport in blood as well as causal and symptomatic treatment of anemia are discussed. The current indications for the transfusion of packed red cells are highly restrictive and include allow for clinical scenarios: hemorrhagic shock/massive bleeding or a situation when improving the patient's tolerance for anemia does not allow eliminating signs or symptoms of anemia, or achieving normalization of anaerobic metabolism markers. This restrictive transfusion policy is due to the fact that the transfusion of packed red cells is de facto an allogeneic graft of preserved liquid tissue, and therefore it can be associated with certain risks (adverse effects) and unsatisfactory clinical outcomes (suboptimal improvement in oxygen supply to cells).

Piśmiennictwo

1. Czempik PF. Minimalizacja okołooperacyjnej utraty krwi jako element strategii zarządzania krwią pacjenta. Chirur Dypl 2023;18(5):14-20

2. Krishna HM, Prasad MK, Mitragotri MV, et al. Recent advances in perioperative blood management. Indian J Anaesth 2023;67(1):130-8. doi: 10.4103/ija.ija_1043_22

3. Czempik PF, Pluta MP, Krzych ŁJ. Physiologic approach to red blood cell transfusion in non-bleeding critically ill patients. Arch Med Sci 2022;18(5):1423-5. doi: 10.5114/aoms/152217

4. Juffermans NP, Prins DJ, Vlaar AP, et al. Transfusion-related risk of secondary bacterial infections in sepsis patients: a retrospective cohort study. Shock 2011;35(4):355-9. doi: 10.1097/SHK.0b013e3182086094

5. Morris FJD, Fung YL, Craswell A, et al. Outcomes following perioperative red blood cell transfusion in patients undergoing elective major abdominal surgery: a systematic review and meta-analysis. Br J Anaesth 2023;131(6):1002-13. doi: 10.1016/j.bja.2023.08.032

6. Subha R, Cherian K, Nair A, et al. Cancer relapse in surgical patients who received perioperative transfusion of blood and blood products: a case-control study. Indian J Anaesth 2019;63(1):31-5. doi: 10.4103/ija.IJA_409_18

7. Hod EA. Red blood cells products. In: Shaz BH, Hillyer CD, Reyes GiL M (eds). Transfusion medicine and hemostasis. Clinical and laboratory aspects. 3rd ed. Cambridge: Elsevier, 2019

8. Weinberg JA, McGwin G Jr, Vandromme MJ, et al. Duration of red cell storage influences mortality after trauma. J Trauma 2010;69(6):1427-31; discussion 1431-2. doi: 10.1097/TA.0b013e3181fa0019

9. Kietaibl S, Ahmed A, Afshari A, et al. Management of severe peri-operative bleeding: guidelines from the European Society of Anaesthesiology and Intensive Care: second update 2022. Eur J Anaesthesiol 2023;40(4):226-304. doi: 10.1097/EJA.0000000000001803

10. Baker L, Park L, Gilbert R, et al. Intraoperative red blood cell transfusion decision-making: a systematic review of guidelines. Ann Surg 2021;274(1):86-96. doi: 10.1097/SLA.0000000000004710

11. American Society of Anesthesiologists Task Force on Perioperative Blood Management. Practice guidelines for perioperative blood management: an updated report by the American Society of Anesthesiologists Task Force on Perioperative Blood Management. Anesthesiology 2015;122(2):241-75. doi: 10.1097/ALN.0000000000000463

12. Sharareh B, Woolwine S, Satish S, et al. Real time intraoperative monitoring of blood loss with a novel tablet application. Open Orthop J 2015;9:422-6. doi: 10.2174/1874325001509010422

13. Kozek-Langenecker SA, Ahmed AB, Afshari A, et al. Management of severe perioperative bleeding: guidelines from the European Society of Anaesthesiology: First update 2016. Eur J Anaesthesiol 2017;34(6):332-95. doi: 10.1097/EJA.0000000000000630

14. Yang WW, Thakkar RN, Gehrie EA, et al. Single-unit transfusions and hemoglobin trigger: relative impact on red cell utilization. Transfusion 2017;57(5):1163-70. doi: 10.1111/trf.14000